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Thrombose et Vaccins COVID

Thrombose et Vaccins COVID, écrit par Erwan Sallard, relu par Paul et Diane. Dernière MAJ : 18/03/2022

Pourquoi les vaccins COVID sont-ils associés à des cas de thromboses ? Réponse courte : on ne sait pas. C’est très difficile de le savoir car les thromboses sont parfois dures à identifier et en raison du petit nombre de patients : quelques centaines de cas de thrombose ont été détectés chez les milliards de personnes vaccinées contre la COVID. Cependant, beaucoup de chercheurs se sont mobilisés sur cette question et quelques pistes se dessinent de plus en plus clairement.

1) Qu’est-ce que la thrombose ?

Le sang est un fluide très complexe. Il contient plusieurs types de cellules : les globules rouges, qui transportent l’oxygène ; les globules blancs, des cellules immunitaires ; et les plaquettes (ou thrombocytes), qui assurent la coagulation du sang en cas de blessure. Le sang contient aussi de nombreuses protéines dont les anticorps, les facteurs de coagulation et des molécules de communication.

En cas de blessure, les plaquettes s’activent : elles s’agglutinent au niveau de la blessure, produisent des molécules de communication pour prévenir les plaquettes voisines et utilisent les facteurs de coagulation du sang pour former un caillot de sang coagulé qui bouche la blessure.

 

La thrombose est l’obstruction d’un vaisseau sanguin qui a lieu lorsqu’un grand nombre de plaquettes s’activent par erreur en absence de blessure. Si la thrombose a lieu dans un organe important comme le cœur ou le cerveau, la diminution de la circulation sanguine peut avoir des conséquences graves voire être mortelle.  La thrombose est un processus complexe qui a souvent des causes multiples.

2) Epidémiologie

Le principe des vaccins contre la COVID est de faire produire à certaines cellules de l’organisme la protéine Spicule (ou S ou Spike) du SARS-CoV-2, le coronavirus responsable de la COVID. Ainsi, le système immunitaire apprend à reconnaître la protéine S et à se défendre contre le virus.

Il y a actuellement deux types de vaccins contre la COVID :

  • les vaccins à ARNm (Pfizer-BioNtech, Moderna), qui contiennent des vésicules lipidiques transportant une molécule d’ARNm codant pour la protéine S
  • les vecteurs viraux (AstraZeneca, Jenssen). Ce sont des adénovirus, des virus qui provoquent habituellement des rhumes bénins, qui ont été modifiés pour exprimer la protéine S et ne pas être eux-mêmes pathogènes

1 à 2 semaines après leur vaccination contre la COVID, certaines personnes souffrent de graves maux de tête dus à une thrombose des sinus veineux du cerveau qui dégénère dans certains cas jusqu’à la mort. Ces thromboses sont associées à une thrombocytopénie. Ces cas sont heureusement très rares [1],[10] :

  • environ 2 par million pour les vaccins à ARNm (ce qui est globalement le même taux que celui des thromboses spontanées)
  • environ 5 par million pour les vecteurs viraux

En comparaison :

  • 39 par million en cas de COVID
  • 600 par million et par an pour les utilisatrices de pilules contraceptives de troisième génération

Les cas de thrombose associés aux vaccins concernent essentiellement les moins de 55 ans et les femmes (peut-être à cause d’interactions néfastes avec certaines pilules contraceptives [9]).

3) Thrombose et pathogènes : ce que l’on sait

a) PF4, déficit de plaquettes et HIT

Les plaquettes peuvent jouer un rôle immunitaire : quand elles sont activées, elles produisent la protéine PF4 (facteur plaquettaire 4) qui s’accroche aux bactéries qui sont entrées par la blessure. Le PF4 change de conformation quand il est fixé, et sous cette nouvelle forme il peut être reconnu par le système immunitaire comme un corps étranger contre lequel des anticorps sont produits (voir notre article “les vaccins, comment ça marche ?”). La bactérie se retrouve alors enrobée de PF4 et d’anticorps anti-PF4, qui peuvent à leur tour activer des plaquettes et provoquer la formation d’un caillot de sang autour de la bactérie, ce qui l’empêche d’endommager l’organisme.

Néanmoins, dans de rares cas, les anticorps anti-PF4 se fixent aussi sur les plaquettes car elles produisent PF4, ce qui pousse les globules blancs à les éliminer et provoque un déficit de plaquettes nommé thrombocytopénie. On parle de production d’auto-anticorps.

Ce mécanisme est impliqué dans la thrombose induite par l’héparine (HIT), une forme de thrombose ayant les mêmes symptômes que celles associées aux vaccins. L’héparine est normalement un anti-coagulant administré par exemple après des greffes d’organes, mais chez un très faible nombre de patients, PF4 se fixe à l’héparine, des anticorps anti-PF4 sont alors produits, puis beaucoup de plaquettes sont éliminées. Les plaquettes restantes s’activent et font coaguler le sang anormalement [5].

Il a récemment été prouvé que PF4 se fixe aux adénovirus des vaccins AstraZeneca et Janssen [7,8].

b) Pathogènes et activation des plaquettes

Beaucoup de pathogènes peuvent directement activer les plaquettes, en s’y fixant ou en modifiant les molécules de communication émises par la paroi des vaisseaux sanguins. C’est le cas par exemple des virus de la varicelle, de la dengue ou du SIDA. C’est aussi le cas pour certains adénovirus (Ad5, [4]), mais cela n’a à ma connaissance pas été testé pour les adénovirus utilisés dans les vaccins (Ad26 et un adénovirus de chimpanzé). Cependant, l’activation des plaquettes par ces virus ne conduit pas à des thromboses graves.

Les adénovirus sont déjà utilisés en thérapie génique et dans certains vaccins depuis plusieurs années. Aucun cas de thrombose n’a été attribué à ces vecteurs. On ne sait pas si ces vecteurs sont réellement plus sûrs que les vaccins COVID, car ils n’ont été utilisés “que” chez des dizaines de milliers de patients contre des centaines de millions pour les vaccins AstraZeneca et Janssen.

Le SARS-CoV-2 active les plaquettes et induit la production de PF4. Il a été démontré que la protéine S seule suffit à induire ces symptômes [6]. Des anticorps contre PF4 ont été détectés chez tous les patients thrombotiques vaccinés contre la COVID dont les anticorps ont été testés [2,3].

c) les NETs

En cas d’inflammation, certains globules blancs nommés neutrophiles peuvent éjecter leur ADN, qui forme une sorte de filet gluant appelé NET. Il permet de piéger les éventuels pathogènes et de les éliminer plus facilement. Cependant, les neutrophiles peuvent aussi produire des NETs quand ils rencontrent des auto-anticorps anti-PF4. Des NETs ont été observés dans des thromboses associées aux vaccins [8].

4) Une hypothèse sur les causes et le mécanisme de la thrombose associée aux vaccins COVID

À partir de ces données, on peut proposer un modèle qui pourrait expliquer les thromboses associées aux vaccins :

À partir de ces données, on peut proposer un modèle qui pourrait expliquer les thromboses associées aux vaccins :

La protéine S produite par les vaccins AstraZeneca et Janssen, ainsi que l’adénovirus lui-même, provoquent l’activation des plaquettes et la production de PF4, dont une partie se fixe à l’adénovirus des vaccins. Chez une minorité des patients, des auto-anticorps anti-PF4 sont produits ce qui conduit à une thrombocytopénie.

Dans de rares cas, un effet domino se met en place : plus PF4 est produit, plus des agrégats PF4/adénovirus et PF4/auto-anticorps se forment, plus de plaquettes s’activent et produisent de PF4. Les agrégats provoquent aussi la formation de NETs qui piègent encore plus de PF4 et peuvent même coller des plaquettes les unes aux autres. Au bout du compte, des thromboses finissent par se former.

L’effet domino est nettement plus rare que lors d’une véritable infection par le SARS-CoV-2 et dépend peut-être d’autres facteurs (comme des prédispositions génétiques ou environnementales).

Cette hypothèse reste à confirmer. Si elle s’avère juste, cela expliquerait pourquoi les patients sont majoritairement jeunes, puisque le système immunitaire devient moins réactif avec l’âge, donc moins prompt à déclencher des réactions auto-immunes. Cela explique aussi pourquoi les thromboses ne surviennent qu’après la première dose de vaccin : seules les rares personnes ayant des auto-anticorps contre PF4 risquent des thromboses, et les anticorps sont produits en 4 à 8 jours [7].

Il reste encore beaucoup de mystères à éclaircir : Pourquoi observe-t-on la thrombose chez certaines personnes mais pas chez la grande majorité des vaccinés ? Les traitements contre la HIT sont-ils efficaces contre la thrombose associée aux vaccins ? Y a-t-il des vaccinés qui produisent des anticorps anti-PF4 sans développer de thrombose ? Existe-t-il des adénovirus qui ne se fixent pas à PF4, et qui pourraient être utilisés pour de futurs vaccins ? Espérons que la recherche scientifique répondra à ces questions dans les mois à venir.

5) Peut-on repérer ou soigner la thrombose associée aux vaccins COVID ?

Il est recommandé de consulter un médecin en cas de maux de têtes, nausées ou douleurs intenses qui ne s’arrêtent pas dans les 3 jours suivant la vaccination. Il faudra alors mesurer les taux de plaquettes pour détecter une éventuelle thrombocytopénie. Pour éviter une thrombose, des anticoagulants autres que l’héparine peuvent être administrés.

Références : 
[1] https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/vaccin-anti-covid-8-10-fois-plus-risques-thrombose-apres-infection-covid-19-quapres-avoir-ete-vaccine-86858/
[2] Schultz et al, 2021. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882
[3] https://ici.radio-canada.ca/nouvelle/1784809/thrombose-thrombocytopenie-vaccin-astrazeneca-covid-19
[4]  Othman et al. Adenovirus-induced thrombocytopenia: the role of von  Willebrand factor and P-selectin in mediating accelerated platelet  clearance. Blood (2007) 109 (7): 2832–2839
[5] Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med 2015; 373:252-261
[6] Zhang et al 2020. SARS-CoV-2 binds platelet ACE2 to enhance thrombosis in COVID-19. Journal of Hematology & Oncology 13: 120
[7] Baker et al 2021. ChAdOx1 interacts with CAR and PF4 with implicationsfor thrombosis with thrombocytopenia syndrome. Sci. Adv. 7, eabl8213. https://doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
[8] Greinacher et al 2021. Insights in ChAdOx1 nCoV-19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Blood 138(22):2256-2268.
[9] Hekmat, A.S.; Javanmardi, K. Possible Risk of Thrombotic Events following Oxford-AstraZeneca COVID-19 Vaccination in Women Receiving Estrogen. BioMed Res. Int. 2021, 2021, 7702863.
[10] Abrignani et al 2022. COVID-19, Vaccines, and Thrombotic Events: A Narrative Review. Journal of Clinical Medicine 11(4), 948

 

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