E-infectious Diseases

Les biofilms : des communautés bactériennes bien particulières

Les biofilms, écrit par : Diane Letourneur, relu et corrigé par : Dr Christophe Beloin (docteur en microbiologie, Directeur de Recherche dans l’unité « Génétique des biofilms » de l’Institut Pasteur Paris), Paul Clémençon et Erwan Sallard (contributeurs de la plateforme)

Qu’est-ce qu’un biofilm ?

Un biofilm est un ensemble de micro-organismes, dont les bactéries, vivant en communauté dans une sorte de gel appelé matrice. Cette matrice est sécrétée par les bactéries et est constituée essentiellement d’eau, mais comporte aussi des sucres, des protéines et de l’ADN. Le biofilm adhère fortement aux surfaces.

D’autres micro-organismes peuvent être trouvés dans les biofilms comme les virus, les archées, les champignons et les protistes. Dans la nature, un biofilm peut comporter différentes espèces de différents micro-organismes.

Dans cet article, nous nous focalisons sur les bactéries.

Figure 1 : Un biofilm bactérien

Où trouve-t-on des biofilms ?

On trouve les biofilms un peu partout dans les environnements humides : dans l’eau, sur les plantes et les minéraux, dans les tuyaux de douche, sur les dents (la plaque dentaire est un biofilm !), sur les cathéters et implants médicaux…


Figure 2 :
Biofilm dans un cours d’eau, un tuyau, et plaque dentaire

Les biofilms posent problème car ils entraînent la corrosion du métal des tuyaux.

Dans le domaine de la santé, les biofilms sont responsables d’infections chroniques. Par exemple les biofilms installés dans les bronches de patients atteints de mucoviscidose causent des broncho-pneumonies. De plus, la formation de biofilms sur des implants médicaux favorise les infections nosocomiales (c’est-à-dire contractées à l’hôpital).

Un autre problème de santé publique impliquant les biofilms est la résistance aux antibiotiques. Le premier antibiotique a été découvert en 1928 par Alexander Fleming (la pénicilline). Depuis, de nombreux autres antibiotiques ont été identifiés dans le courant du XXe siècle. Ces agents thérapeutiques ont permis de largement diminuer les infections bactériennes, mais à présent nous subissons le revers de la médaille.

En effet, les antibiotiques ont été trop massivement utilisés en clinique et dans les élevages, et se sont ainsi répandus dans l’environnement. Cette sur-utilisation des antibiotiques a favorisé l’élimination des bactéries dites « sensibles », car sans gènes de résistance aux antibiotiques, et la sélection des bactéries dites « résistantes » aux antibiotiques. A présent, les hôpitaux font face à des bactéries multi-résistantes, contre lesquelles de nombreux antibiotiques sont inefficaces.

Les biofilms favorisent encore davantage la sélection de bactéries résistantes, comme nous le verrons plus loin dans cet article.

Comment se forme un biofilm ?

Un modèle simple de formation de biofilm se décompose en quelques étapes :

Figure 3 : étapes de formation d’un biofilm

Quels avantages à vivre dans un biofilm ?

Les bactéries vivant en communauté dans un biofilm en retirent divers avantages pour leur survie. En effet, le biofilm est un milieu peu perméable, et les éléments dangereux pour les bactéries ont du mal à y pénétrer. C’est le cas notamment des agents chimiques :

  • Traitements antibiotiques. Ces médicaments sont spécifiques de groupes de bactéries, et peuvent avoir deux types d’actions : bloquer leur prolifération (on parle d’antibiotique bactériostatique), ou tuer les bactéries (on parle de bactéricide). Nous détaillerons plus loin dans cet article les mécanismes de tolérance des bactéries aux antibiotiques, dans la partie « Biofilm et tolérance bactérienne ».
  • Désinfectants. Ces produits chimiques sont appliqués sur des surfaces pour y tuer les bactéries. Contrairement aux antibiotiques, ils ne sont pas utilisés sur des êtres vivants car ils sont hautement dangereux pour la santé !

C’est le cas de l’eau de Javel par exemple, qui induit du stress oxydatif. Ce stress fait produire par la bactérie des composés toxiques dérivés de l’oxygène, qui l’empoisonnent de l’intérieur.Le chlore est un autre exemple de détergent, qui est fréquemment utilisé pour désinfecter l’eau des piscines.

Le biofilm est également un refuge écologique. Les bactéries (proies) y échappent à leurs prédateurs :

  • Cellules immunitaires. L’organisme dispose de cellules spécialisées dans l’élimination des éléments dangereux, comme les bactéries. Ces cellules dites immunitaires reconnaissent les bactéries et peuvent les manger (on parle de phagocytose), ou bien les attaquer avec des substances toxiques.
  • Phages. Les bactériophages, aussi appelés phages, sont des virus spécifiques de bactéries. Un phage peut reconnaitre une ou plusieurs espèces de bactéries, qu’il utilise pour se multiplier. Pour ce faire, il injecte son matériel génétique (ADN ou ARN) dans la bactérie, et utilise l’énergie de sa victime pour produire de nouveaux virus. On parle de cycle lytique. L’infortunée bactérie finit par mourir.

Les bactéries ont une meilleure survie dans le biofilm

Figure 4 :
Les bactéries ont une meilleure survie dans le biofilm

Biofilm et tolérance bactérienne

Nous allons à présent détailler les mécanismes de tolérance des bactéries d’un biofilm aux traitements antimicrobiens tels que les antibiotiques.

Résistance et tolérance

On parle de tolérance et pas de résistance car les biofilms peuvent supporter de fortes concentrations d’antimicrobiens. Contrairement à la résistance aux antibiotiques, les bactéries du biofilm ne se multiplient pas en présence du traitement, et lorsqu’elles quittent le biofilm elles redeviennent sensibles au traitement.

Les raisons de cette tolérance sont multiples.

  • Le traitement a du mal à pénétrer dans le biofilm. Les bactéries du biofilm sont ainsi exposées à une concentration trop basse pour toutes les tuer. Une concentration d’antibiotique très basse active l’expression de gènes de réponse aux stress qui peuvent favoriser la survie des bactéries en présence d’antibiotiques.
FIgure 5 : Un traitement antibiotique peine à atteindre les bactéries dans un biofilm
  • Induction des gènes de réponse au stress oxydatif : certains traitements antibactériens induisent une production d’espèces réactives de l’oxygène. Ces composés sont hautement instables et toxiques pour la bactérie : on parle de stress oxydatif. Les bactéries diminuent ce stress en activant des gènes antioxidants. Ce mécanisme n’est toutefois pas spécifique des bactéries du biofilm et peut avoir lieu en dehors d’un biofilm.
Figure 6 : Réponse au stress oxydatif
  • Les bactéries du biofilm ont moins facilement accès à leur nourriture (acides aminés, carbone…). Cela induit une réponse stringente, qui se combine à une réponse SOS. Certains antibiotiques en faible concentration dans le biofilm peuvent également activer ces deux réponses.

La réponse stringente est une modification du métabolisme des bactéries en réponse au stress induit par une carence. Les bactéries cessent de proliférer, et produisent davantage d’acides aminés.

Le système SOS

Le système SOS est généralement activé en présence d’agents mutagènes ou d’autres situations de crise qui abîment l’ADN. Ce système SOS arrête la prolifération et active la réparation de l’ADN ce qui augmente la survie des bactéries. En effet si l’ADN est trop abîmé, la bactérie meurt.

Figure 7 : Réponse SOS et mutation

Lorsqu’il y a une erreur de réparation, la lésion de l’ADN peut devenir une mutation. Au sein du biofilm, le système SOS favorise une adaptation et une diversification des bactéries par mutation. On peut ainsi obtenir des bactéries qui ne sont plus seulement tolérantes aux traitements, mais véritablement résistantes. Elles peuvent transmettre cette résistance à leur descendance.

  • Les biofilms contiennent beaucoup de bactéries dites persistantes, dont les caractéristiques sont : peu ou pas de prolifération, tolérance aux antimicrobiens, et possibilité de proliférer à nouveau après un stress létal.

La persistante est induite par divers mécanismes, dont certains sont encore inconnus.

Certains chercheurs pensent que les systèmes toxine-antitoxine participent à la dormance.

Le système SOS active les systèmes toxine-antitoxine présents dans certaines bactéries. La toxine inhibe une fonction importante telle que la prolifération. Liée à l’antitoxine, la toxine devient inactive. Le système SOS favorise la dégradation de l’antitoxine, la toxine devient donc active et pourrait mettre la bactérie dans un état de dormance où elle serait moins sensible aux antibiotiques. Néanmoins, le rôle éventuel des systèmes toxine-antitoxine dans la persistance est encore débattu.

D’autres mécanismes pourraient favoriser la persistance, comme la dormance associée à une diminution de la quantité d’ATP (source d’énergie des cellules, dont les bactéries).

Les bactéries persistantes représentent une menace car elles peuvent survivre à des concentrations élevées d’antibiotiques.

Figure 8 : Système toxine/antitoxine et tolérance aux antibiotiques
  • Les bactéries sécrètent des protéines qui détruisent les traitements. Ces protéines sont plus concentrées dans le biofilm qu’à l’extérieur.
  • Les bactéries possèdent des pompes à efflux. Ces protéines situées à la membrane permettent de rejeter dehors les antibiotiques qui auraient réussi à pénétrer dans la bactérie. Or ces pompes sont davantage produites lorsqu’il y a peu de nutriments et d’oxygène dans le milieu… ce qui est le cas du biofilm !
Figure 9 : Biofilm et pompes à efflux

Propagation de la tolérance par transferts de gènes

Précédemment, nous avons détaillé des mécanismes à l’origine de la tolérance aux traitements. A présent, voyons un mécanisme de propagation de la tolérance : les transferts de gènes.

  • Dans le biofilm, les bactéries sont proches les unes des autres. Les bactéries détectent leur densité (si elles sont nombreuses ou pas) par le quorum sensing. Une forte densité bactérienne favorise les transferts de gènes et donc une réponse rapide de la colonie à un stress.

L’ADN des bactéries peut être sous forme de chromosomes (longs, ADN très compacté) comme c’est le cas pour nous. Mais il peut également être sous forme de plasmides (plus petits).

Figure 10 : Plasmide

Certains plasmides sont facultatifs, car toutes les bactéries d’une espèce ne les possèdent pas. Ainsi, une bactérie peut avoir un plasmide avec un gène de résistance aux antibiotiques mais pas ses voisines. La présence de l’antibiotique peut activer le transfert de plasmide d’une bactérie à une autre. On parle de conjugaison. Le principe est simple : la bactérie résistante aux antibiotiques offre généreusement une copie du plasmide à ses voisines.

Figure 11 : Conjugaison

Comment empêcher la formation de biofilms ?

Les biofilms sont un réel problème de santé publique, non seulement à cause de la tolérance aux traitements (en particulier antibiotiques et chlore), mais aussi car ils peuvent se former sur le matériel médical tel que les implants.

Quelques solutions pourraient diminuer la formation des biofilms :

  • Traiter les surfaces avec des antibactériens : cela permettrait une sélection forte, qui éliminerait toutes les bactéries.
  • Mettre au point de nouveaux matériaux hydrophobes (qui ne deviendraient pas humides), ou antiadhérents. Quelques exemples d’antiadhérents : oxyde de polyéthylène, phosphorylcholine, polyacrylamide, …
  • Utiliser des matériels bioactifs qui ont des propriétés antibactériennes, comme le chitosan.
  • Recouvrir les surfaces avec une couche de produits bioactifs : désinfectants, produits induisant du stress oxydatif, …

D’autres solutions permettraient d’éliminer des biofilms déjà formés :

  • Traiter les surfaces avec des enzymes digérant la matrice du biofilm
  • Traiter les surfaces avec des inhibiteurs de quorum sensing

Les biofilms sont-ils tous néfastes ?

Eh bien non ! Dans cet article nous avons beaucoup insisté sur les aspects dangereux pour l’espèce humaine, mais les biofilms peuvent être parfois (et peut-être même la majorité du temps) très utiles. Ils sont une source de nourriture pour certaines espèces (crevettes…) et participent à l’équilibre des écosystèmes (c’est-à-dire la balance entre proies et prédateurs).

Bibliographie

Biofilm et corrosion du métal :

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Biofilm et infection chronique :

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La résistance aux antibiotiques :

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Formation d’un biofilm :

Tolker-Nielsen, Tim. « Biofilm Development ». Microbiology Spectrum 3, no 2 (27 mars 2015): 3.2.21. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.MB-0001-2014.

Bactéries et stress oxydatif :

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Conjugaison bactérienne :

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Biofilm et réponse SOS :

Bernier, Steve P., David Lebeaux, Alicia S. DeFrancesco, Amandine Valomon, Guillaume Soubigou, Jean-Yves Coppée, Jean-Marc Ghigo, et Christophe Beloin. « Starvation, Together with the SOS Response, Mediates High Biofilm-Specific Tolerance to the Fluoroquinolone Ofloxacin ». PLOS Genetics 9, no 1 (3 janvier 2013): e1003144.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003144.

Podlesek, Zdravko, et DarjaŽgurBertok. « The DNA Damage Inducible SOS Response Is a Key Player in the Generation of Bacterial Persister Cells and Population Wide Tolerance ». Frontiers in Microbiology 11 (2020): 1785.

https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01785.

Bactéries persistantes :

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https://doi.org/10.1038/nrmicro.2017.42.

Biofilm et système toxine-antitoxine :

Lewis, Kim. « Persister Cells ». Annual Review of Microbiology 64 (2010): 357‑72. https://doi.org/10.1146/annurev.micro.112408.134306.

Biofilms et résistance bactérienne, et comment empêcher la formation de biofilms :

Venkatesan, Nandakumar, Govindaraj Perumal, et Mukesh Doble. « Bacterial resistance in biofilm-associated bacteria ». Future Microbiology 10, no 11 (1 novembre 2015): 1743‑50. https://doi.org/10.2217/fmb.15.69.

Biofilms comme source de nourriture :

Abreu, Paulo Cesar, Eduardo L. C. Ballester, Clarisse Odebrecht, Wilson Wasielesky, Ronaldo O. Cavalli, Wilhelm Granéli, et Alexandre M. Anesio. « Importance of Biofilm as Food Source for Shrimp (Farfantepenaeus Paulensis) Evaluated by Stable Isotopes (Δ13C and Δ15N) ». Journal of Experimental Marine Biology and Ecology 347, no 1 (24 août 2007): 88‑96. https://doi.org/10.1016/j.jembe.2007.03.012.

Biofilms et récalcitrance :

Lebeaux, David, Jean-Marc Ghigo, et Christophe Beloin. « Biofilm-Related Infections: Bridging the Gap between Clinical Management and Fundamental Aspects of Recalcitrance toward Antibiotics ». Microbiology and Molecular Biology Reviews: MMBR 78, no 3 (septembre 2014): 510‑43. https://doi.org/10.1128/MMBR.00013-14.

Images

Biofilm dans un cours d’eau

Sandle, Tim. « Bacterial Adhesion: an Introduction ». Journal of Validation Technology 17 (1 juin 2013).

Biofilm dans un tuyau

Plaque dentaire

 

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