E-infectious Diseases

Comment contrer l’antibiorésistance ?

Auteur principal : Erwan. Auteur secondaire : Paul. Relu par Dr Guilhem Royer (équipe “écologie et évolution de la résistance aux antibiotiques”, institut Pasteur), Diane et Boris

Introduction

Jusqu’à la fin du 19ème siècle, les infections bactériennes comme la tuberculose, le choléra ou le typhus étaient incurables et très répandues. Des épidémies décimaient fréquemment des villes voire des régions entières, les hôpitaux étaient des mouroirs insalubres et sans amputation, les blessures étaient souvent mortelles. Mais en quelques décennies, les maladies bactériennes ont été presque éradiquées des pays développés grâce au développement de l’hygiène, des vaccins puis des antibiotiques. Ces derniers ont à eux seuls augmenté l’espérance de vie de 10 ans, soit plus qu’aucun autre traitement [1].

Malheureusement, ces progrès sont mis en danger par la propagation de bactéries multirésistantes aux antibiotiques (superbugs), qui causent déjà la mort de plus de 30 000 personnes par an en Europe [2] et pourraient tuer 10 millions de personnes par an dans le monde en 2050 [3]. Comment la situation a-t-elle pu se dégrader aussi vite ? Comment peut-on lutter contre les bactéries résistantes aux antibiotiques ?

Quelques chiffres

Mortalité en 2050 liée à différents facteurs. La résistance aux antibiotiques représenterait la première cause de mortalité (adapté de [18])

Lexique

Antibiorésistance : capacité qu’a une bactérie de survivre et continuer à se multiplier en présence d’antibiotique.

Tolérance à un antibiotique : capacité qu’a une bactérie de survivre à un antibiotique dans certains environnements ou à certaines concentrations d’antibiotiques. Contrairement à la résistance, la tolérance est réversible : la bactérie redeviendra sensible si elle change d’environnement ou si la dose d’antibiotique augmente.

Multirésistance : résistance à plusieurs classes d’antibiotiques à la fois

Transfert horizontal : échange de gène(s) entre deux bactéries. Nommé par opposition au transfert vertical, c’est-à-dire la transmission des gènes d’une bactérie mère à ses bactéries filles lors de la division cellulaire.

Dysbiose : perturbation du microbiote à cause de la présence d’un trop grand nombre de bactéries non bénéfiques. Le microbiote ne remplit plus ses fonctions habituelles (aide à la digestion, régulation du métabolisme…) et peut même provoquer des maladies.

I – Que sont les antibiotiques ?

On nomme antibiotiques des molécules qui sont inoffensives chez la plupart des espèces vivantes, mais qui tuent ou empêchent de se reproduire un nombre plus ou moins restreint d’espèces bactériennes. On en trouve un grand nombre dans la nature, produits par des champignons, des insectes ou des bactéries, ce qui leur permet d’éliminer leurs concurrentes sans s’endommager elles-mêmes.

Par exemple, le 1er antibiotique a été découvert en 1928, quand Alexander Fleming a remarqué qu’aucune bactérie ne poussait autour du champignon Pénicillium (un cousin des champignons qui constituent la croûte du camembert ou les veines du roquefort). Il s’est avéré que le champignon produisait une molécule identifiée plus tard comme l’antibiotique pénicilline. Suite à sa première utilisation à grande échelle pendant la seconde guerre mondiale [4], beaucoup d’antibiotiques naturels comme synthétiques ont été utilisés en médecine humaine et vétérinaire.

Cette frise temporelle illustre la dynamique rapide de l’antibiorésistance (adapté de [17]). De plus, il n’y a eu aucune découverte de classe d’antibiotique majeure (voir Box “fonctionnement de l’antibiorésistance”) depuis la fin des années 80, c’est ce que l’on appelle le ‘discovery void’.

A) Antibiotiques : 

Il existe plusieurs classes d’antibiotiques qui empêchent certaines étapes essentielles du fonctionnement bactérien d’avoir lieu. Les antibiotiques peuvent :

-empêcher la synthèse de la paroi de la bactérie. En effet, les bactéries s’entourent d’une paroi rigide qui les empêche d’exploser sous l’effet de leur propre pression interne. Inhiber la production ou l’assemblage de nouvelles molécules de paroi, c’est un peu comme si on empêchait un barrage fragilisé de se réparer.

déstructurer la membrane de la bactérie. Sous la paroi, la cellule bactérienne proprement dite est délimitée par une membrane lipidique, comme une bulle de savon. Des lipopeptides comme les polymyxines agissent comme des détergents et détruisent la membrane.

inhiber la synthèse des protéines bactériennes : la grande majorité des protéines d’une bactérie sont produites par des ribosomes, qui peuvent être inactivés par plusieurs classes d’antibiotiques. De plus, les antibiotiques de la classe des aminosides font faire des erreurs aux ribosomes, ce qui aboutit à la production de protéines dysfonctionnelles.

inhiber la synthèse des acides nucléiques : les quinolones et rifamycines empêchent respectivement la production d’ADN et d’ARN messager. Les Nitrofuranes, quant à eux, coupent l’ADN et en modifient la séquence.

inhiber la synthèse de la vitamine B9, qui est nécessaire à la production des composants de l’ADN, de l’ARN et de certaines protéines. 

B) Antibiorésistance :

Il existe trois grand types de résistances acquises :

  • l’antibiotique est détruit ou inactivé par la bactérie avant de pouvoir agir
  • la cible de l’antibiotique est modifiée de sorte que l’antibiotique ne peut plus l’inactiver ou ne peut plus s’y fixer
  • l’antibiotique ne peut plus accéder à sa cible. Cela peut avoir lieu suite à la modification ou raréfaction de porines, les portes d’entrée des antibiotiques dans la bactérie ; ou l’acquisition d’une pompe à efflux, c’est-à-dire un ensemble de protéines qui expulsent l’antibiotique de la bactérie..

 

II – Comment se développe l’antibiorésistance ?

Les antibiotiques ne sont généralement pas efficaces contre toutes les espèces bactériennes : les bactéries sont naturellement résistantes à une partie des antibiotiques. Cependant, elles peuvent aussi acquérir de nouvelles résistances.

A) Mutation et sélection

Il arrive qu’une mutation génétique permette à une bactérie jusqu’alors sensible à un antibiotique d’y devenir résistante (voir box “Comment fonctionnent les antibiotiques et l’antibiorésistance ?”). En absence d’antibiotiques, les bactéries résistantes n’ont aucun avantage en termes de survie ou de reproduction sur leurs voisines non mutantes, et finissent souvent par disparaître. Par contre, en présence d’antibiotiques, seules les bactéries résistantes demeurent capables de survivre et/ou de se multiplier, et l’absence de concurrence leur permet de proliférer. Par conséquent, à chaque fois qu’on utilise un antibiotique, on risque de le rendre moins efficace en sélectionnant des bactéries qui y résistent.

B) Multirésistance aux antibiotiques

Parfois, l’une des descendantes de la bactérie résistante acquiert à son tour une nouvelle mutation qui la rend résistante à un autre antibiotique, et le processus se répète. De cette manière, des populations bactériennes peuvent devenir au fil du temps résistantes à un grand nombre d’antibiotiques.

De plus, les bactéries sont capables d’échanger des gènes, c’est ce qu’on appelle transfert horizontal (voir l’article “Les biofilms : des communautés bactériennes bien particulières”). La sélection d’antibiorésistance est donc toujours dangereuse, même quand elle survient chez des bactéries non pathogènes, car le gène de résistance (porteur de la mutation) peut être transmis à des bactéries nocives.

Les antibiotiques sont souvent utilisés à tort, pour des infections bénignes voire contre des infections virales, alors qu’ils n’ont aucun effet contre les virus. Cela favorise l’émergence d’antibiorésistances. En plus, les antibiotiques endommagent le microbiote intestinal, constitué chez les personnes en bonne santé de bactéries non pathogènes qui assistent la digestion et le métabolisme. La mort de bactéries bénéfiques peut aider des bactéries résistantes, parfois moins compétitives avant la prise d’antibiotiques, à prendre leur place. Le microbiote peut devenir dysfonctionnel (c’est ce qu’on appelle une dysbiose intestinale), ce qui favorise certaines maladies comme l’obésité ou le cancer (voir l’article “Bactéries et cancer”).

L’antibiorésistance peut aussi provenir de l’élevage, puisque la majorité des antibiotiques utilisés dans le monde sont administrés à des animaux [5]. En effet, les animaux élevés en batterie sont très susceptibles de développer des infections bactériennes à cause de la promiscuité avec un grand nombre d’autres animaux. Certains éleveurs ajoutent des antibiotiques en permanence dans la nourriture de leurs animaux, afin d’éviter les maladies et accélérer la croissance des bêtes. Les antibiotiques peuvent se retrouver dans la viande mangée par le consommateur ou être évacués dans l’urine ou les selles et se retrouver dans l’environnement, où ils peuvent continuer de sélectionner des bactéries résistantes [6]. Pour couronner le tout, les antibiotiques aggravent le réchauffement climatique : en perturbant le microbiote des vaches, ils leur font produire jusqu’à 80% plus de méthane [19] !

Les antibiotiques aggravent le changement climatiques

III – Comment lutter contre l’antibiorésistance ?

Face à l’émergence de bactéries résistantes à la plupart des antibiotiques usuels, plusieurs systèmes de santé ont adopté la stratégie “rechercher et détruire”. Elle consiste à tester systématiquement les patients et soignants pour détecter les porteurs de bactéries multirésistantes, puis à isoler les porteurs jusqu’à ce que les bactéries soient éliminées, parfois à l’aide des rares antibiotiques encore efficaces. Cependant, cette stratégie coûteuse et fastidieuse s’est révélée insuffisante [7] : dans beaucoup d’hôpitaux, les bactéries multirésistantes sont déjà devenues majoritaires [8]. Des méthodes supplémentaires doivent donc être mises en place.

On recommande souvent de ne pas arrêter un traitement antibiotique trop tôt. Cela peut sembler contre-intuitif, puisque allonger un traitement augmente la quantité d’antibiotiques relâchée dans l’environnement et les dommages causés au microbiote, et donc le risque de sélectionner des résistances. Cependant, si un petit nombre de bactéries toxiques échappent aux premières doses d’antibiotiques, elles peuvent proliférer à nouveau. Cela obligerait à recommencer à zéro le traitement antibiotique et augmenterait le risque de résistance. De plus, tant que les antibiotiques n’ont pas atteint une concentration suffisante dans le corps du patient (dose limite), ils ne tuent pas les bactéries ni les empêchent de se répliquer. Cela laisse du temps aux mutations d’avoir lieu, tout en rendant les bactéries assez malades pour qu’une bactérie résistante soit sélectionnée si elle apparaît. Franchir la concentration limite, ce qui avec certains antibiotiques requiert plusieurs doses, permet d’éliminer toutes les bactéries sensibles et donc met fin au risque de mutation. Le débat n’est pas encore clos dans la communauté scientifique, puisqu’il n’y a pas encore de preuves concluantes que raccourcir les traitements augmente ou diminue la sélection de résistances [9].

A) Prévention

Pas de maladie, pas besoin d’antibiotiques ! L’hygiène et les vaccins sont les méthodes les plus efficaces pour éviter les infections bactériennes graves. Il existe déjà plusieurs vaccins contre les infections bactériennes, par exemple la tuberculose, la diphtérie ou le tétanos. D’autres vaccins pourraient être développés contre des bactéries pathogènes plus rares.

De plus, les dysbioses peuvent parfois être évitées en adaptant son alimentation en amont ou en ingérant des bactéries bénéfiques [10].

Même en cas de dysbiose établie, les antibiotiques ne sont pas toujours nécessaires : on a parfois recours à des greffes fécales, c’est-à-dire que le patient ingère des capsules contenant des morceaux de selles de personnes en bonne santé, qui contiennent un microbiote bénéfique. Les greffes fécales sont par exemple utilisées contre les infections récurrentes de Clostridium.

B) Utilisation raisonnée des antibiotiques

“Les antibiotiques, c’est pas automatique !” En n’utilisant les antibiotiques que lorsqu’ils sont nécessaires, on diminue le risque de sélectionner des bactéries résistantes. Il faut de plus choisir la dose, la durée de traitement et l’antibiotique les plus pertinents.

C) Nouveaux antibiotiques

Les risques d’antibiorésistance étaient connus dès la découverte des antibiotiques, mais la découverte fréquente de nouveaux antibiotiques a jusqu’à présent permis de trouver de nouvelles armes contre les bactéries résistantes. Cependant, de moins en moins d’antibiotiques sont découverts depuis les années 1980 (“discovery void”), et au cours des dernières années très peu ont été mis sur le marché pour une utilisation médicale [4].

D) Phagothérapie

Les phages (ou bactériophages) sont des virus qui infectent et tuent spécifiquement des bactéries. Ils peuvent être utilisés pour combattre les bactéries pathogènes, et plusieurs traitements à base de phages sont déjà employés, en particulier en Pologne, en Russie et en Géorgie [10].

E) Endolysines

L’une des armes des phages contre les bactéries sont les endolysines, des protéines qui font éclater les cellules bactériennes en détruisant leur paroi [11]. Les endolysines peuvent être produites artificiellement et utilisées seules.

F) CRISPR-Cas

Les systèmes CRISPR-Cas, surnommés “ciseaux moléculaires”, permettent de couper les molécules d’ADN portant une séquence choisie à l’avance. On peut donc tuer spécifiquement les bactéries portant un certain gène en envoyant des systèmes CRISPR-Cas dirigés contre la séquence de ce gène pour découper en morceaux l’ADN des bactéries. Des recherches sont en cours pour s’attaquer à des gènes de résistance, dans l’objectif de renverser l’avantage évolutif des bactéries résistantes et à terme de rendre les populations bactériennes à nouveau sensibles aux antibiotiques [12]. Il est aussi possible de combiner la technologie CRISPR-Cas avec la phagothérapie, en modifiant génétiquement des phages pour qu’ils produisent des systèmes CRISPR-Cas.

Dans cet article, nous avons décrit la résistance aux antibiotiques, qui est un processus héréditaire, irréversible, et sélectionné par l’utilisation massive d’antibiotiques. Cependant, même en l’absence de résistance au sens strict, les bactéries peuvent être plus ou moins sensibles aux antibiotiques en fonction de leur mode de vie. On appelle tolérance la capacité d’une bactérie à survivre aux antibiotiques dans seulement certaines conditions.

Par exemple, les bactéries en dormance, c’est-à-dire qui ont fortement ralenti leur métabolisme, arrêté leur prolifération et se sont entourées de structures protectrices, sont souvent tolérantes aux antibiotiques car elles y sont moins perméables et les cibles de nombreux antibiotiques y sont inactives.

Les biofilms sont des communautés de microbes qui s’entourent d’un matériel visqueux. Comme nous l’avons expliqué dans un précédent article (voir l’article “Les biofilms : des communautés bactériennes bien particulières”), les bactéries abritées dans un biofilm tolèrent mieux les antibiotiques. La formation de biofilms chez les patients infectés ou sur le matériel médical est donc un grave problème de santé. Certains traitements permettent de désagréger les biofilms, et donc de rendre les bactéries à nouveau vulnérables aux antibiotiques [13].

D’autres traitements alternatifs ou complémentaires aux antibiotiques sont en cours de développement comme les bactériocines, les anticorps, les inhibiteurs de pompes à efflux, etc [10,14].

traitement antibactérienavantagesinconvénients
probiotiquesSimples à trouver et administrer (certains aliments en contiennent, comme les yaourts ou les légumes riches en fibres).Efficaces seulement contre des dysbioses bénignes.
vaccinsDéjà bien connus. Utilisables à très grande échelle.Envisageable seulement contre des espèces prévalentes et systématiquement pathogènes.
phagothérapieLes phages peuvent contourner les résistances bactériennes. Auto-répliquant.Spectre très étroit. Les bactéries deviennent facilement résistantes.
endolysinesRésistances rares.Encore à une étape précoce de développement.
CRISPR-Cas9Inverse l’avantage évolutif des bactéries résistantes.Difficile à faire entrer dans les bactéries. Spectre très étroit. Cher.

IV – Pourquoi, malgré toutes ces innovations, l’antibiorésistance est-elle toujours un problème ?

A) obstacles techniques et scientifiques

Les nouveaux traitements contre les bactéries multi-résistantes aux antibiotiques ne sont pas miraculeux : beaucoup ne sont encore qu’à des stades précoces de développement, et tous pourraient être un jour rendus inutiles par l’émergence de nouvelles résistances. Néanmoins, certains traitements devraient provoquer moins de résistance : par exemple, les bactéries ont peu de moyens de se défendre contre les endolysines [11], et les phages sont « capables » d’évoluer et de contourner les résistances bactériennes.

Contrairement à certains antibiotiques qui sont actifs contre la majorité des bactéries pathogènes (on parle d’antibiotiques à large spectre), les nouveaux traitements ne sont généralement efficaces que contre un petit nombre d’espèces, voire seulement certains sous-groupes à l’intérieur d’une espèce (spectre étroit). Bien que cela limite les dommages collatéraux sur le microbiote, cela oblige à identifier pour chaque malade la bactérie pathogène avant d’administrer un traitement, et le retard occasionné peut diminuer les chances de survie du patient [15]. Cependant, de nouvelles méthodes de diagnostic sont à l’étude et pourraient accélérer considérablement cette étape.

B) obstacles économiques et judiciaires

Les principales raisons pour lesquelles très peu de nouveaux antibiotiques et autres traitements sont pas déployés à grande échelle ne sont pas médicales, mais économiques et législatives. En effet, les essais cliniques nécessaires à la validation d’un nouveau médicament sont très longs et très coûteux : il faut compter environ une décennie et 2 milliards d’euros [4,14] pour faire approuver un nouvel antibiotique ! Bien que cela garantisse une excellente sécurité des médicaments validés, seuls les plus grands groupes pharmaceutiques peuvent financer un tel investissement, et ne le font que quand ils sont sûrs de dégager des profits importants. Or les antibiotiques ne sont donnés qu’un petit nombre de fois au même patient, ce qui est l’une des raisons pour lesquelles les entreprises pharmaceutiques préfèrent souvent investir dans des traitements contre les maladies chroniques qui doivent être pris régulièrement et sont plus rentables.

De plus, les antibiotiques et autres traitements à spectre étroit sont en général prévus pour être utilisés en cocktails, c’est-à-dire en combinant plusieurs médicaments pour cibler un plus grand nombre d’espèces bactériennes. Or la législation actuelle impose souvent de tester ces médicaments un par un, ce qui multiplie les coûts et la durée des essais cliniques.

Il semble donc nécessaire d’adapter la réglementation des essais cliniques en individualisant les protocoles à chaque traitement, afin de conserver les normes de sécurité tout en diminuant les coûts. Cela serait aussi utile pour d’autres types de médicaments, notamment contre les maladies génétiques rares ou la médecine personnalisée contre le cancer. Surtout, il est primordial de ralentir l’apparition de résistances aux antibiotiques à large spectre actuels en diminuant leur utilisation, en particulier dans l’élevage.

Conclusions

L’antibiorésistance est déjà un problème de santé majeur et risque de devenir l’une des principales causes de mortalité dans tous les pays, y compris chez les enfants et les jeunes adultes. Pour lutter contre cette menace, il faut dès à présent utiliser tous les leviers d’actions disponibles [16] :

  • échelle individuelle :
    • prévenir les infections bactériennes avec l’hygiène et la vaccination
    • n’utiliser d’antibiotiques que contre des infections bactériennes
    • suivre des protocoles d’utilisation stricts (molécule, dose et durée appropriés)
    • informer sur l’antibiorésistance
  • agriculture :
    • ne pas utiliser d’antibiotiques comme prophylaxie ou facteur de croissance
    • privilégier la vaccination des animaux et l’élevage non intensif
  • politique, recherche et industrie :
    • modéliser et suivre l’évolution des antibiorésistances
    • développer de nouveaux antibiotiques, des thérapies alternatives et des méthodes de diagnostic rapide pour les traitements à spectre étroit
    • assister économiquement l’innovation, par exemple via des crédits d’impôts ou des partenariats public-privé [3]
    • adapter les protocoles d’essais cliniques aux cocktails et aux “médicaments vivants” comme les phages
    • coordonner les politiques au niveau international

Références

[1] W. McDermott et D.E. Rogers (1982). « Social ramifications of control of microbial disease ». The John Hopkins Medical Journal 151:302-312

[2] Cassini et al (2018). Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. The Lancet Infectious Diseases 19(1):56-66. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30605-4

[3] O’Neill (2016). Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. https://apo.org.au/sites/default/files/resource-files/2016-05/apo-nid63983.pdf

[4] Luepke et al (2017). Past, Present, and Future of Antibacterial Economics: Increasing Bacterial Resistance, Limited Antibiotic Pipeline, and Societal Implications. Pharmacotherapy 37(1):71-84. https://doi.org/10.1002/phar.1868

[5] OMS, https://www.who.int/news/item/07-11-2017-stop-using-antibiotics-in-healthy-animals-to-prevent-the-spread-of-antibiotic-resistance

[6] Manyi-Loh et al (2018). Antibiotic Use in Agriculture and Its Consequential Resistance in Environmental Sources: Potential Public Health Implications. Molecules 23(4):795. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6017557/

[7] Moodley & Whitelaw (2015). The Pros, Cons, and Unknowns of Search and Destroy for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. Current Infectious Disease Reports 17:27. https://doi.org/10.1007/s11908-015-0483-8

[8] Klevens et al (2007). Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in the United States. JAMA 298(15):1763-1771. https://doi.org/10.1001/jama.298.15.1763

[9] Llewelyn et al (2017). The antibiotics course has had its day. BMJ 358:j3418. https://doi.org/10.1136/bmj.j3418

[10] Ghosh et al (2019). Alternatives to Conventional Antibiotics in the Era of Antimicrobial Resistance. Trends in Microbiology 27(4):323-338. https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.12.010

[11] Love et al (2020). Stemming the tide of antibiotic resistance by exploiting bacteriophages. Biochem (Lond) 42(6):6–11. https://doi.org/10.1042/BIO20200074

[12] Bikard & Barrangou (2017). Using CRISPR-Cas systems as antimicrobials. Current Opinion in Microbiology, 37:155-160. https://doi.org/10.1016/j.mib.2017.08.005

[13] Dieltjens et al (2020). Inhibiting bacterial cooperation is an evolutionarily robust anti-biofilm strategy. Nature Communications, 11(1) https://doi.org/10.1038/s41467-019-13660-x

[14] Miethke et al (2021). Towards the sustainable discovery and development of new antibiotics. Nature Reviews Chemistry 5:726–749. https://doi.org/10.1038/s41570-021-00313-1

[15] Faridi et al (2017). Elasto-inertial microfluidics for bacteria separation from whole blood for sepsis diagnostics. J Nanobiotechnology 15(3). https://doi.org/10.1186/s12951-016-0235-4

[16] OMS, Résistance aux antibiotiques.https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance

[17] Clatworthy, A., Pierson, E. & Hung, D (2007). Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nat Chem Biol 3, 541–548 https://doi.org/10.1038/nchembio.2007.24 

[18] World Health Organization. (‎2014)‎. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. World Health Organization https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/112642/9789241564748_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y

[19] Hammer et al (2016). Treating cattle with antibiotics affects greenhouse gas emissions, and microbiota in dung and dung beetles. Proceedings of the Royal Society B 283:20160150. https://doi.org/10.1098/rspb.2016.0150

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